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文献速递 —— Cytation C10 高内涵成像系统助力中国科学家破解骨关节炎肌肉萎缩之谜
81 人阅读发布时间：2025-11-28 10:55
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）被认为是一种累及整个关节的疾病，病理变化包括软骨损伤、软骨下骨重塑和滑膜炎症。关节周围肌肉萎缩是骨关节炎患者常见的临床表现，与膝关节症状和关节病理恶化密切相关。这种临床表现严重影响了患者的活动能力和生活质量。然而，骨关节炎相关肌肉萎缩的病理特征和分子机制目前仍不十分清楚。
今年 6 月，陆军军医大学/陆军特色医学中心倪振洪、周思儒、陈林、连继勤合作在 Nature Aging 上发表重磅研究《Senescent macrophages induce ferroptosis in skeletal muscle and accelerate osteoarthritis-related muscle atrophy》。首次揭示了衰老的巨噬细胞是导致 OA 肌肉萎缩的关键“元凶”，并深入阐释了其通过诱导骨骼肌细胞发生铁死亡来实现这一过程的分子机制。更有意义的是，研究发现临床上常见的心脏药物 CoQ10 能够通过抑制铁死亡来减轻肌肉萎缩，从而减少 OA 关节的病理损伤，为治疗 OA 肌肉萎缩提供了全新的潜在策略。
原文链接：doi: 10.1038/s43587-025-00907-0. Epub 2025 Jun 27
本文研究思路
从临床现象到分子机制，遵循了从宏观到微观、从现象到本质的科学探索路径：
1. 确认现象：
研究人员首先在临床 OA 患者、自发性 OA 小鼠和实验性 OA 模型小鼠中均确认，患病关节周围的股四头肌确实发生了显著的肌肉质量下降和功能减退。
2. 寻找特征：
通过对萎缩肌肉的组织进行转录组测序等深入分析，研究人员发现慢性炎症是 OA 相关肌肉萎缩的核心特征。通过流式细胞术和显微成像等细胞分析手段对股四头肌间质细胞进行分析时，巨噬细胞的大量浸润引起了研究人员的关注。
3. 锁定目标：
进一步分析发现，这些浸润的巨噬细胞并非普通角色，它们表现出典型的细胞衰老特征：停止增殖、DNA 损伤、活性氧水平升高并分泌大量炎症因子（SASP）。
4. 揭示机制：
研究团队最终发现，这些“衰老”的巨噬细胞会打破肌肉组织的铁代谢平衡，通过一条名为 “天冬酰胺-mTORC1-HMGCR” 的信号轴，导致骨骼肌细胞内的 CoQ10 合成受阻，防御系统崩溃，最终走向铁死亡——一种铁依赖性的程序性细胞死亡。
5. 验证干预：
机制明确后，研究者通过清除衰老巨噬细胞、抑制铁死亡以及直接补充 CoQ10 等多种方式，在动物模型中成功逆转了肌肉萎缩，验证了该通路的可行性。
研究者提出的模型
核心发现：一个环环相扣的致病链条
这项研究的精彩之处在于，它像侦破案件一样，完整地勾勒出了从免疫细胞衰老到肌肉细胞死亡的完整链条：
起点：衰老的巨噬细胞
在 OA 的慢性炎症环境中，浸润到肌肉中的巨噬细胞逐渐“衰老”。它们虽然活着，但功能失常，变成了“捣乱分子”。
手段：破坏铁稳态
这些衰老的巨噬细胞大量吞噬红细胞，导致肌肉局部环境中的铁离子过量堆积，造成“铁过载”。
关键环节：CoQ10 合成“工厂”停工
铁过载会损伤骨骼肌细胞的线粒体。研究发现，这导致细胞内的天冬酰胺代谢物减少，进而抑制了关键的 mTORC1 信号通路。mTORC1 的“熄火”使得下游一个名为 HMGCR 的蛋白（CoQ10 合成途径中的关键限速酶）稳定性下降，最终导致细胞内CoQ10 的合成严重受损。
终局：铁死亡
CoQ10 是细胞抵抗“脂质过氧化”的核心抗氧化剂。它的缺失，使得骨骼肌细胞在铁离子的催化下，细胞膜发生严重的脂质过氧化，如同金属“生锈”一般，不可逆地走向死亡——这就是铁死亡。
BioTek Cytation C10：
高通量表型分析的强大工具
在本研究中，为了精确量化肌肉萎缩、免疫细胞浸润以及细胞死亡等关键表型，研究人员大量依赖于自动化成像和荧光定量分析。在这一核心实验环节，安捷伦 BioTek Cytation C10 共聚焦微孔板成像检测系统发挥了重要的作用。
BioTek Cytation C10 共聚焦微孔板成像检测系统
Cytation C10 巧妙地集成了自动化显微镜和高灵敏度的光吸收/荧光检测功能，为本研究提供了可靠、精准的数据支撑：
组织学分析：
在评估肌肉萎缩程度时，研究者使用 Cytation C10 在 40x 物镜下对多张组织切片进行完整切片图像捕获，获取 WGA、肌营养不良蛋白、MyHC-IIa/IIb 的染色情况，以确定特定肌纤维（总肌纤维、MyHC-IIa 和 MyHC-IIb）的数量（Nf）和横截面积（CSA）。
细胞表型定量分析：
在体外实验中，当研究衰老巨噬细胞如何诱导肌管发生铁死亡时，研究人员利用 Cytation C10 对巨噬细胞多重免疫荧光染色进行成像和分析，通过测量所有目标细胞的荧光强度，取平均值以获得指定小鼠的 MFI（mean fluorescence intensity）。
细胞死亡检测：
在检测肌管细胞死亡时，研究也使用了 Helix NP 染料，并通过 Cytation C10 进行成像和荧光强度分析，以量化细胞死亡程度。
铁含量测定：
分别使用普鲁士蓝铁染色试剂盒和 Turnbull DAB 试剂盒对 Perl 和 Turnbull 染色，随后使用 Cytation C10 进行成像。
脂质过氧化物（LPD）检测：
使用 BioTek Synergy H1 酶标仪检测细胞中 LPO 水平；用 C11 BODIPY 581/591 染色的细胞在封片后通过 Cytation C10 获取细胞图像。
琥珀酸脱氢酶（SDH）检测：
使用 Cytation C10 对染色的股四头肌的冷冻切片进行成像，测量琥珀酸脱氢酶染色强度。
可以说，BioTek Cytation C10凭借其将高通量自动化成像与精准荧光定量分析相结合的一体化能力，成为了本研究中进行客观、可量化的表型分析的“核心平台”。 它帮助研究团队从复杂的生物图像中提取出关键的数字信息，为整个故事链条提供了坚实的数据支持。
文章来源：安捷伦细胞与基因组学公众号
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